Warum Großeltern keine Impfstoffe finden können: Knappheit an biotechnologischen Nischeninhaltsstoffen

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Ein Wissenschaftler arbeitet am 21. Januar 2021 im Labor von Acuitas Therapeutics an der University of British Columbia in Vancouver, BC. Acuitas Therapeutics hat sein Lipid-Nanopartikel-Liefersystem für die Entwicklung des Pfizer-BioNTech-Coronavirus-Impfstoffs bereitgestellt. (Fotografie von James MacDonald/Bloomberg News)

VonChristopher Rowland 18. Februar 2021 um 16:59 Uhr Europäische Sommerzeit VonChristopher Rowland 18. Februar 2021 um 16:59 Uhr Europäische Sommerzeit

Acuitas Therapeutics, ein winziges Biotechnologieunternehmen in Vancouver, BC, hat nur 30 Mitarbeiter und mietet seine Labore von der University of British Columbia. Das Unternehmen hat nicht einmal ein Schild an seinem Gebäude. Bis letztes Jahr hat das Unternehmen die Produktion von nur kleinen Mengen an Lipid-Nanopartikeln, Fetttröpfchen, die verwendet werden, um RNA in Zellen zu transportieren, für die Forschung und eine einzige zugelassene Behandlung für eine seltene Krankheit ausgelagert.

Aber jetzt ist eine der Entdeckungen von Acuitas zu einem kostbaren Gut geworden. Ein proprietäres Molekül namens ionisierbares kationisches Lipid ist ein wesentlicher Bestandteil des mRNA-Impfstoffs von Pfizer und seinem deutschen Partner BioNTech und wird dringend für die Produktion von Milliarden von Impfstoffdosen weltweit benötigt.

Die Ausweitung der Produktion von ehemals Nischensubstanzen wie Lipid-Nanopartikeln für eine globale Impfstoffkampagne gehört zu den komplexesten Herausforderungen der Biden-Regierung, da sie laut Interviews mit Unternehmensvertretern und die frustrierend langsame Bereitstellung von Impfungen im ganzen Land beschleunigen soll externe Wissenschaftler und Regierungsberichte .

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Am 21. Januar, dem zweiten Tag im Amt des neuen Präsidenten, veröffentlichte die Biden-Regierung einen Bericht, in dem ein Mangel an Lipid-Nanopartikeln unter den dringende Lücken in der Impfstofflieferkette.

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Dies sei in einem noch nie dagewesenen Ausmaß möglich, sagte Pieter Cullis, der kanadische Wissenschaftler und Vorsitzender von Acuitas, der als Pate der Lipid-Nanopartikel-Technologie gilt.

Obwohl Unternehmen den Fluss von Impfstoffdosen in die Bundesstaaten stetig erhöhen, blieben die Lieferungen erheblich hinter früheren Regierungsprognosen zurück. Die Produktionsprobleme, die die Unternehmen nicht im Detail erörtern möchten, liegen der Schwierigkeit zugrunde, ältere US-Bürger in Staaten, die diese Bevölkerung für die Immunisierung prioritär behandelt haben, nach Impfungen zu suchen.

Die Biden-Regierung gab am 17. Februar bekannt, dass sie mehr als 1,6 Milliarden US-Dollar investieren wird, um Coronavirus-Tests und genetische Sequenzierung auszuweiten. (ALES)

Die Bundesregierung hat seit letztem Jahr rund 16 Milliarden US-Dollar für die Entwicklung und Herstellung von Impfstoffen bereitgestellt. Operation Warp Speed, die unter Präsident Donald Trump gestartete Impfstoffbemühung der Regierung, versprach im vergangenen Frühjahr, dass bis Anfang 2021 300 Millionen Impfstoffdosen fertig sein würden.

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Dieses Ziel wurde bis Anfang Dezember auf ein Versprechen von 40 Millionen Dosen bis zum 1. Januar herabgestuft, genug für 20 Millionen Menschen, um im Rahmen des Zwei-Schuss-Regimes geimpft zu werden. Aber bis zum 30. Dezember wurden laut a . nur 12,4 Millionen Dosen versandt jüngste Bericht des US Government Accountability Office.

Am Donnerstag hatten Pfizer und Moderna nach Angaben der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten geliefert 72,5 Millionen Dosen kombiniert. Das sind nur 36 Prozent der 200 Millionen Dosen, die Moderna und Pfizer zugesagt haben, bis zum 31. März, nur noch sechs Wochen, zu liefern.

Pfizer antwortete auf Fragen, dass es nicht näher bezeichnete Änderungen an seinen Einrichtungen und der Fertigung vorgenommen habe, die es ihm ermöglichen, doppelte Impfstoffproduktion. Bis Ende des Jahres sollen 2 Milliarden Dosen produziert werden. Es stellt seinen Impfstoff in Kalamazoo, Michigan und Belgien her.

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Ende Dezember stimmte die Trump-Administration im Rahmen einer Vereinbarung zur Beschaffung zusätzlicher Dosen zu, den Defense Production Act zu nutzen, um Pfizer dabei zu helfen, Zugang zu mehr Lipiden zu erhalten, teilten mit den Diskussionen vertraute Personen ALES mit.

Und die Bundesregierung nutzt weiterhin ihre Befugnisse nach dem selten angewandten Gesetz aus der Zeit des Koreakrieges, um inländische Lipidlieferanten anzuweisen, Pfizers Bestellungen Vorrang zu geben, so ein hochrangiger Verwaltungsbeamter, der unter der Bedingung der Anonymität sprach, um sensible politische Angelegenheiten zu erörtern.

Der Scale-up der Rohstofflieferkette habe länger gedauert als erwartet, sagte Pfizer-Sprecherin Amy Rose in einer per E-Mail gesendeten Erklärung.

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Die Aufstockung eines Impfstoffs in diesem Tempo ist beispiellos, und wir haben erhebliche Fortschritte gemacht, als wir die allererste kommerzielle Produktion eines mRNA-Impfstoffs hochgefahren haben, sagte sie und bezog sich auf die Messenger-RNA-Technologie.

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Moderna reagierte nicht auf eine Bitte um Stellungnahme. Das Unternehmen, das den einzigen anderen von der U.S. Food and Drug Administration zugelassenen mRNA-Impfstoff herstellt, hat sein eigenes ionisierbares Lipid erfunden und hat auch versucht, Produktionskapazitäten aufzubauen.

Pfizer hat in Zusammenarbeit mit BioNTech und Moderna wirksame Coronavirus-Impfstoffe entwickelt, von denen Wissenschaftler hoffen, dass sie mit mRNA zu medizinischen Durchbrüchen führen werden. (Joshua Carroll, Brian Monroe/ALES)

Viele andere Engpässe haben die Herstellung von Impfstoffen gegen das neuartige Coronavirus geplagt, das Covid-19 verursacht. Unternehmen mussten Geräte von Grund auf neu bauen, darunter Maschinen, die zwei Lösungsströme – einen mit mRNA und einen mit Lipiden – in eine Hochgeschwindigkeitskollision schießen, um die Nanopartikel zu fusionieren und die genetische Nutzlast einzukapseln. Die Regierung von Biden gab diesen Monat bekannt, dass sie die DPA nutzt, um Pfizer bei der Beschaffung spezialisierterer Industriemaschinen für den nächsten Schritt zu unterstützen, nämlich das Herausfiltern von Ethanol aus der Lipidmischung.

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Die Impfstoffhersteller haben auch einen Mangel an Maschinenkapazitäten, um Impfstofffläschchen abzufüllen. Das Pfizer-BioNTech-Team hat zugeschlagen Vereinbarungen mit zwei anderen Arzneimittelgiganten, Sanofi und Novartis, in Europa für Fill-Finish-Dienste, den Prozess des Abfüllens von Impfstoffdosen in Fläschchen und der Vorbereitung für den Versand.

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Die Idee, Lipid-Nanopartikel zu verwenden, um eine genetische Nutzlast für die Freisetzung in menschliche Zellen zu kokonieren, wurde seit Mitte der 1990er Jahre von Forschern der University of British Columbia verfolgt.

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Seine erste zugelassene Anwendung war 2018 für ein Medikament namens Onpattro, das von der Biotech-Firma Alnylam hergestellt wird. Das Medikament wird Menschen mit Transthyretin-vermittelter Amyloidose infundiert, einer seltenen Erbkrankheit, von der weltweit 50.000 Menschen betroffen sind.

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Für den Coronavirus-Impfstoff setzt das Lipid-Nanopartikel Boten-RNA in eine menschliche Zelle frei und weist die Zelle an, eine Replik des Coronavirus-Spike-Proteins herzustellen. Das Spike-Protein trainiert dann das Immunsystem, um das echte Virus zu bekämpfen.

Von den vier Lipiden, aus denen das schützende Tröpfchen besteht, ist das ionisierbare kationische Lipid dasjenige, das in der höchsten Menge benötigt wird und unterliegt restriktiven Patenten, die von Acuitas und einigen anderen Unternehmen gehalten werden. Seine elektrische Ladung ändert sich, wenn es in eine Zelle eintritt, wodurch die mRNA-Nutzlast frei wird und ihre Anweisungen liefert.

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Nachdem er so viele Jahre an lipidbasierten Medikamentenabgabesystemen gearbeitet hatte, sagte Cullis in einem Interview, dass er von ihrem plötzlichen Erfolg bei Impfstoffen beeindruckt sei, die unzählige Menschen vor den Verwüstungen der Coronavirus-Pandemie retten werden.

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Es war ein kleines Randgebiet, als die Dinge begannen, sagte Cullis, einer der Gründer von Acuitas. Zu sehen, dass es so in den Mainstream kommt, ist völlig umwerfend.

Probleme bei der Herstellung und Verabreichung von Dosen seien unvermeidlich, nachdem die Impfstoffe in Rekordzeit entwickelt worden seien, fügte er hinzu.

Einige der Schluckaufe seien wahrscheinlich zu erwarten, sagte er. Man kann argumentieren, dass die Herstellungsbemühungen größtenteils recht erfolgreich waren.

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Die Wachstumsschmerzen für die Lipid-Nanopartikel-Technologie haben sich verschärft, da die Regierung die Bestellungen für mRNA-Impfstoffe erhöht hat. Pfizer und Moderna haben sich nun verpflichtet, bis Ende Juli jeweils 300 Millionen Impfstoffdosen für die Vereinigten Staaten zu produzieren, zusätzlich zu Hunderten von Millionen für Europa und anderswo.

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Das Kernproblem, sagen Führungskräfte und Wissenschaftler, sei die beschleunigte weltweite Nachfrage nach einer Technologie, die Anfang letzten Jahres kaum kommerzialisiert worden sei, ein Nachfrageschub, der Rohstofflieferanten unvorbereitet getroffen habe. Die explosive Nachfrage, die im letzten Sommer begann, hat sich nur verstärkt, da andere Impfstoffe in der Pipeline, die andere Methoden verwenden, Verzögerungen aufweisen oder ins Stocken geraten sind.

Die größte Schwierigkeit seien die Lipide zur Herstellung der Lipid-Nanopartikel, sagte Drew Weissman, der an der University of Pennsylvania Pionier bei mRNA-Impfstoffen war und sieht, wie die Früchte seiner Arbeit verwendet werden, um Millionen von Leben zu retten. Er sagte, es sei schwierig, das Ausmaß von Defiziten zu bestimmen, da Unternehmen solche Details normalerweise nicht veröffentlichen.

Knicke in der Lieferkette hätten vorhergesehen werden können, sagte Weissman. Im Nachhinein hätte die Regierung auch die Lieferanten von Rohstoffen finanzieren sollen, die für die Herstellung von Impfstoffen benötigt werden – genauso wie sie es tat, indem sie Milliarden von Dollar im Voraus für die großen Pharmaunternehmen bereitstellte, die die Impfstoffe herstellen würden.

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Die Pharmaunternehmen hätten wissen müssen, dass dies ein Problem sein würde, und sie hätten letztes Jahr anfangen sollen, mit den Lipidunternehmen zu sprechen, mit den mRNA-Rohstoffunternehmen, dass sie skalieren mussten, sagte Weissman.

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Impfstoffhersteller haben nur minimale Informationen darüber veröffentlicht, wie sie ihr Geld zur Unterstützung der Impfstoffherstellung verwendet haben. Die Rohstofflieferkette wurde auch in Bezug auf proprietäre Lizenzvereinbarungen und Auftragsfertigungsvereinbarungen geheim gehalten.

Acuitas lizenziert seine Technologie an andere und vergibt die Produktion seiner Lipide an Vertragshersteller.

Die Herausforderung besteht offensichtlich darin, dass sie von der Herstellung von Hunderten von Gramm oder Kilogramm auf Tonnen von Lipiden hochfahren mussten. Es wird nie genug geben.

Acuitas liefert seine Technologie auch an CureVac, ein deutsches Unternehmen, das einen mRNA-Coronavirus-Impfstoff entwickelt.

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Das Unternehmen, das die Acuitas-Lipide herstellt, die im Pfizer-BioNTech-Impfstoff, Avanti Polar Lipids, aus Alabaster, Alabama, verwendet werden, lehnte eine Stellungnahme ab. Avanti wurde im vergangenen Sommer von der britischen Firma Croda für 185 Millionen Dollar gekauft.

CordenPharma, das über Werke in Europa und Boulder, Colorado, verfügt und Moderna mit Lipiden beliefert, lehnte ebenfalls eine Stellungnahme ab. Eine Führungskraft von CordenPharma in der Schweiz erzählt eine Fachpublikation in diesem Monat, dass die Herstellung ionisierbarer kationischer Lipide 10 Herstellungsschritte erfordert und Monate dauert.

Versetzen Sie sich in die Lage eines dieser Hersteller. Die meisten von ihnen hatten vor dem Ausbruch der Pandemie einen vollständigen Satz von Bestellungen für Arzneimittel und andere Rohstoffe, die sie produzierten, sagte Patrick Boyle, ein leitender Angestellter bei Ginkgo Bioworks, einem Unternehmen für Genetikplattformen in Boston. Um zu expandieren, müssen sie neue Geräte bauen oder einen anderen zahlenden Kunden zur Seite schieben, und das war eine der Herausforderungen.

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Pfizer-BioNTech hat diesen Monat Vereinbarungen über weitere Lieferungen von zwei deutschen Unternehmen getroffen, aber diese neuen Kapazitäten werden monatelang nicht ans Netz gehen.

Einer dieser deutschen Lieferanten, Die Merck KGaA (die nicht mit dem amerikanischen Pharmahersteller Merck & Co. verwandt ist) sagte in einer Pressemitteilung vom 5. Februar, dass sie die Lieferung dringend benötigter Lipide mit Lieferung gegen Ende 2021 erheblich beschleunigen werde. Ein zweites deutsches Unternehmen , Evonik, sagte letzte Woche, es werde die Lipidversorgung erhöhen, die in der zweiten Hälfte dieses Jahres verfügbar sein würde.

Sie sind bei der Lieferung der Materialien mehrfach von Dritten abhängig, sagte Andrey Zarur, CEO von GreenLight Biosciences, einem Biotechnologieunternehmen, das an seinem eigenen mRNA-Impfstoff arbeitet.

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Auch Führungskräfte in der Branche wiesen darauf hin potenzielle Engpässe bei der Produktion bestimmter Nukleotide und DNA-Plasmide (die den Bauplan für die mRNA im Impfstoff liefern) sowie synthetischer Abdeckmittel, die an das Ende einer mRNA-Kette anhängen. Die synthetischen Capping-Moleküle werden von einem einzigen Unternehmen, TriLink, in San Diego patentrechtlich hergestellt.

Der Listenpreis von TriLink für das Verkappungsmittel beträgt laut seiner Website 197 US-Dollar für nur 0,0012 Gramm, obwohl es Mengenpreise anbietet. Die Muttergesellschaft von TriLink, Maravai, ging im November an die Börse, als die Begeisterung für ihre Produkte zunahm. Es brachte 1,6 Milliarden Dollar ein. TriLink lehnte über die Muttergesellschaft eine Stellungnahme ab. In einer Pressemitteilung vom August hieß es, dass es die Kapazitäten in seinen Anlagen in San Diego erweitern werde, um mehr mRNA-Rohstoffe herzustellen.

Die Steigerung der Produktion des RNA-Capping-Mittels von TriLink ist nicht schwierig und erfordert nur mehr Platz und Ausrüstung, sagte Anton McCaffrey, ein Miterfinder des Capping-Agents, der TriLink kürzlich verlassen hat.

Ich denke, das ist leicht zu überwinden, sagte er. Aus der Perspektive der Herstellung dieser Chemikalie stecken Sie Ressourcen dahinter und es wird die Dinge nicht aufhalten.

Der Erfolg der Impfstoffe gegen das neuartige Coronavirus verleiht Arzneimittelprojekten, die auf Lipid-Nanopartikeln angewiesen sind, um RNA an menschliche Zellen zu liefern, Schwung.

Es wird daran geforscht, Lipid-Nanopartikel für Abgabemechanismen in einer Vielzahl von Impfstoffen und Gentherapien zu verwenden, einschließlich in der Krebsimmuntherapie. Neue Produktionskapazitäten für Coronavirus-Impfstoffe werden letztendlich diesen neuen Therapien zugute kommen, sagten Wissenschaftler.

Dies wird die pharmazeutische Industrie in den kommenden Jahren völlig verändern, sagte Michael Mitchell, ein leitender Forscher, der ein Bioengineering-Labor der University of Pennsylvania leitet, das an Krebsimmuntherapie- und Impfstoffprojekten arbeitet.

Isaac Stanley-Becker hat zu diesem Bericht beigetragen.